Valutazione quantitativa del DNA tumorale (ctDNA) in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato trattati con pembrolizumab o chemioterapia a base di platino dallo studio di fase III KEYNOTE-361

(UroToday.com) Il congresso annuale 2024 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), tenutosi a Chicago, Illinois, ha ospitato una sessione orale di riepilogo rapido per rene e vescica. Il Dr. Thomas Bowles ha presentato i risultati A questa Analisi quantitativa del DNA tumorale (ctDNA) dello studio di fase III KEYNOTE-361 su pembrolizumab rispetto alla chemioterapia a base di platino per pazienti con carcinoma uroteliale avanzato.

Nota chiave-361¹ Si trattava di uno studio di fase III randomizzato, in aperto, condotto su pazienti adulti con carcinoma uroteliale non trattato, localmente avanzato, non resecabile o metastatico, randomizzati a:

• Pembrolizumab + chemioterapia (gemcitabina + carboplatino o cisplatino)
• Monoterapia con pembrolizumab
• Solo chemioterapia

In questo A questa Dopo l’analisi, il dottor Bowles e colleghi hanno eseguito sottoanalisi del ctDNA sui pazienti dei bracci in monoterapia (solo pembrolizumab; solo chemioterapia). Gli obiettivi primari dello studio erano i seguenti:

• Primario: determinare se i cambiamenti al basale o durante il trattamento nei livelli di ctDNA determinati dalla frequenza allelica della variante massima rilevata (maxVAF) sono associati agli esiti clinici (BOR, PFS e OS)
• Secondario: determinare se le variazioni di maxVAF dal basale al ciclo 2 sono associate agli esiti nei modelli aggiustati per sottogruppi tTMB/PD-L1, fattori prognostici al basale e risposta radiografica mediante RECIST v1.1.

Sono stati analizzati campioni di ctDNA provenienti da 263 pazienti (chemioterapia, n = 131; pembrolizumab, n = 132). Le caratteristiche cliniche e i livelli basali di ctDNA nei bracci erano simili. Un C1 maxVAF inferiore è stato associato a un miglioramento del tasso di risposta obiettiva, della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale nel braccio pembrolizumab (P < 0,05).

I confronti tra bracci degli esiti di sopravvivenza globale in base ai livelli di ctDNA al basale hanno mostrato che nei pazienti con maxVAF al basale

Una percentuale maggiore di pazienti nel braccio chemioterapia ha raggiunto la clearance del ctDNA dal ciclo 1 al ciclo 2 (41% contro 11%):

Successivamente, i ricercatori hanno correlato i cambiamenti del ctDNA con i cambiamenti radiografici. Nel braccio della chemioterapia, sono state osservate riduzioni del ctDNA nel gruppo di pazienti con variazioni delle dimensioni del tumore da radiazioni. Al contrario, nel braccio pembrolizumab, la clearance del ctDNA era concentrata nei pazienti che avevano avuto una profonda risposta alle radiazioni.

Ciò si riflette anche nel riquadro e nel grafico seguenti, che mostrano che la clearance del ctDNA è osservata quasi indipendentemente dalla risposta radiografica nel braccio chemioterapico, mentre la clearance del ctDNA è osservata quasi esclusivamente nei pazienti trattati con pembrolizumab con risposte radiografiche complete o parziali.

Questi risultati sono ulteriormente confermati dalle curve di Kaplan-Meier riportate di seguito che mostrano che gli esiti di sopravvivenza globale sono stati superiori per i pazienti trattati con pembrolizumab con riduzioni significative dei livelli di ctDNA (ovvero, le riduzioni di ctDNA sono state più “significative” nel braccio pembrolizumab; HR: 0,25, 95 %CI: 0,10-0,62).

Le diminuzioni più significative dei livelli di ctDNA tra i pazienti trattati con pembrolizumab sono state osservate nei pazienti con TMB/PD-L1 elevati, mentre le modifiche del ctDNA sono state osservate nei pazienti trattati con chemioterapia indipendentemente dallo stato di TMB/PD-L1.

Il dottor Bowles ha concluso che:

• In questa analisi esplorativa retrospettiva di KEYNOTE-361, la maggior parte dei pazienti era positiva per il ctDNA al basale.
• I livelli basali di ctDNA erano associati agli esiti clinici per pembrolizumab ma non per la chemioterapia.
• La chemioterapia ha indotto un maggiore declino del ctDNA dal basale al ciclo di trattamento 2 rispetto a pembrolizumab (inclusa la clearance[كدنا])
• I cambiamenti con pembrolizumab erano più fortemente associati agli esiti a lungo termine e erano arricchiti da livelli più elevati di tTMB e PD-L1.
• Le riduzioni a breve termine del ctDNA non erano surrogati indipendenti dal trattamento degli esiti clinici.
• I pazienti con maggiori riduzioni di ctDNA nel braccio pembrolizumab hanno avuto una sopravvivenza globale significativamente più favorevole rispetto ai pazienti con maggiori riduzioni di ctDNA nel braccio chemioterapia.
• I dati qui presentati hanno dimostrato che la dinamica del ctDNA può essere influenzata dai meccanismi di trattamento, il che è rilevante per considerare questo biomarcatore nelle future terapie combinate.

Presentato da: Thomas Bowles, MBBS, Royal College of Internal Medicine, MD, Professore di oncologia genitourinaria, Direttore del Barts Cancer Center presso il St Bartholomew’s Hospital, Londra, Regno Unito

Scritto da: Rashid Sayyed, MD, MSc – Clinical Fellow presso la Society of Urological Oncology (SUO) dell’Università di Toronto, @rksayyid su Twitter durante il meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2024, Chicago, IL, venerdì , 31 maggio – martedì 4 giugno 2024.

Riferimenti:

1. Bowles T, Suszi T, Ozguroglu M, et al. Pembrolizumab da solo o con chemioterapia rispetto alla chemioterapia come trattamento di prima linea per il carcinoma uroteliale avanzato (PRO-361): uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3. Lancetta Oncol. 26 maggio 2021;S1470-2045(21)00152-2.